統治南亞國家薩爾溫的腐敗政府被人民推翻。反政府運動的功臣組成的友好使節團來到日本訪問。不知為何，特命科的杉下右京（水谷豐飾）也受到了招待使節團的請柬。他出于好奇來到了會場，卻意外發現了已經旅居薩爾溫的從前的搭檔龜山薰（寺脅康文飾）正在等他。就在兩國的高官要人觥籌交錯，其樂融融之時，罪惡之手悄然伸向了眾人。在會場的一角，駭人聽聞的案件正在發生。2022年10月。伴隨著第4代，同時也是初代相棒的龜山薰回歸，《相棒21》正式拉開帷幕。這對時隔14年再次合作的搭檔,即將開始全新的挑戰，繼續創造日劇史上的神話。